男性不育?或与精原干细胞不“充裕”有关,牵扯基因突变

男性不育?或与精原干细胞不“充裕”有关,牵扯基因突变

正常生育的问题。而且,约30%男性不育的原因未知。


近期,来自于加州大学圣地亚哥分校医学院的科学家们在Cell子刊《Cell Reports》和《Human Molecular Genetics》期刊先后发表两篇文章,揭示男性少精子症的原因可能与精原干细胞(SSCs)缺乏有关联,而且这种异常与X连锁生殖同源框基因(RHOX)突变有关联。

RHOX基因家族

X连锁生殖同源框基因家族(RHOX)负责编码表达于生殖组织的转录因子,对于男性正常生育至关重要。已有的研究已经表明,Rhox基因突变的小鼠会出现生育缺陷,同时RHOX 启动子出现甲基化修饰时会导致人类精子异常。然而,人类RHOX基因家族的功能研究却甚少。

精子起始于未分化的精原干细胞(SSCs),由其经历多次分裂而来。精原干细胞是男性得以生成精子、繁衍后代的源泉。RHOX基因编码的转录因子被证实参与精子形成过程。然而,并没有研究表明,转录因子直接参与精原干细胞的形成过程。

Cell Reports:《The Homeobox Transcription Factor RHOX10 Drives Mouse Spermatogonial Stem Cell Establishment》

医学院生殖医学教授Miles Wilkinson团队以小鼠为模型。当他们敲除小鼠整个Rhox基因簇(33个)后,突变小鼠会出现最明显的缺陷:缺乏精原干细胞。

当团队项目助理Hye-Won Song博士选择仅仅敲除一个RHOX基因(Rhox10)时,突变小鼠的表型与基因家族全部被沉默的表型本质上相同:Rhox10基因缺失小鼠的精原干细胞本身并没有缺陷,只是数量及其稀少。

  


他们发现,因为大多数原始精原细胞并不专门分化成精原干细胞,所以才会导致精原干细胞数量的降低。而且,Rhox10基因缺失小鼠的睾丸并不会随着年龄增长而发育成熟,它们的精子数量自然也不会增加。

由此可见,Rhox10是Rhox家族最重要的基因,它对于精原干细胞形成过程不可或缺。考虑到男性x染色体只有一条,一旦出现错误,并没有第二条作为备份,所以易引发生殖缺陷。

这一最新成果意味着,Rhox基因可能与睾丸肿瘤有关,其突变会阻断生殖细胞成功分化成精原干细胞,从而“停留”在原始精原细胞阶段,从而引发恶性增殖。此外,Rhox基因有望成为再生医学的靶标,通过修复精原干细胞恢复患者的生育能力。

Human Molecular Genetics:《The human RHOX gene cluster: target genes and functional analysis of gene variants in infertile men》

Wilkinson团队选取了250名患有少精子症的男性对其进行基因组测序。数据显示,他们RHOX基因家族中,RHOXF1基因存在两个突变,HOXF2 和 RHOXF2B基因存在4个突变。而对照组(精子量正常)RHOX基因仅仅只存在1个突变。

研究证实,与少精子症相关联的1个基因突变会显著影响转录因子RHOXF2/2B靶向目标基因的能力。这一突变会改变转录因子的三维结构。而且,存在不育问题的男性,其Rhox10基因均存在突变。

以上研究成果意味着,RHOX基因突变易引发男性不育问题!

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